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山東拓普生物工程有限公司

Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心和生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授陳宇星、周叢照、孫林峰課題組合作，利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人類膽汁鹽外排蛋白 ABCB11 的近原子分辨率三維結(jié)構(gòu)，為深入理解該類膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以及其突變引發(fā)的致病機(jī)理提供了基礎(chǔ)。

膽汁鹽為人體膽汁的重要組成部分，經(jīng)膜蛋白將其轉(zhuǎn)運(yùn)至膽小管中參與膽汁的形成。研究表明，膽小管上的 ABC 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ABCB11 是膽汁鹽外排到膽小管中最重要的蛋白，該蛋白編碼基因突變會(huì)導(dǎo)致各種膽汁淤積病癥。該蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁鹽的機(jī)理尚不明晰。

研究團(tuán)隊(duì)借助冷凍電鏡技術(shù)，解析了該蛋白開(kāi)放狀態(tài)下的高分辨率的三維結(jié)構(gòu)，根據(jù)該結(jié)構(gòu)的三維空間信息，對(duì)臨床上該蛋白的突變體致病機(jī)理進(jìn)行了分析。研究發(fā)現(xiàn)，臨床樣本的突變會(huì)破壞蛋白質(zhì)分子內(nèi)部的相互作用，或者使蛋白錯(cuò)誤折疊，導(dǎo)致蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低或者完全喪失，最終引發(fā)相關(guān)疾病。研究人員還對(duì)一系列膽汁鹽以及兩種抑制劑（利福平、格列本脲）的刺激腺苷三磷酸水解活性進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)利福平和格列本脲以競(jìng)爭(zhēng)方式抑制該蛋白的活性，這也是服用這類藥物導(dǎo)致肝損傷的主要原因之一。