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無需催化，蛋白質(zhì)骨架修飾迎來新突破
作者：李媛  來源：中國科學(xué)報
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近日，西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院孫曉龍團隊提出了一種基于半胱氨酸選擇性偶聯(lián)的蛋白修飾策略，無需催化劑即可在溫和條件下高效修飾蛋白骨架，實現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能調(diào)控。該研究成果發(fā)表在《美國化學(xué)會志》上。
蛋白質(zhì)骨架是蛋白質(zhì)正確折疊與功能發(fā)揮的核心�；瘜W(xué)修飾作為研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能以及開發(fā)治療性生物偶聯(lián)物的重要手段，一直以來備受關(guān)注。以往的研究多集中于蛋白質(zhì)的側(cè)鏈或末端修飾，盡管骨架在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能中占據(jù)核心地位，但其在生理條件下的選擇性化學(xué)修飾仍面臨巨大挑戰(zhàn)。自然界常通過翻譯后修飾在骨架中引入環(huán)結(jié)構(gòu)，以增強蛋白穩(wěn)定性或賦予其熒光、酶催化活性等功能。但是，通過人為的化學(xué)手段在骨架中引入環(huán)結(jié)構(gòu)仍然非常困難，一方面是由于主鏈酰胺鍵在生理條件下化學(xué)惰性強，難以活化，另一方面酰胺結(jié)構(gòu)的高度相似性也使得在特定位點實現(xiàn)選擇性修飾極具挑戰(zhàn)。
團隊開發(fā)了一種基于茚二酮烯共軛受體的兩步反應(yīng)的策略：首先，小分子共軛受體通過與硫醇的邁克爾“加成-消除”反應(yīng)，實現(xiàn)與半胱氨酸殘基的快速特異性結(jié)合；隨后，中間產(chǎn)物進一步發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，與相鄰酰胺鍵形成五元雜環(huán)結(jié)構(gòu)。該反應(yīng)在水體系中進行，無需催化劑或加熱，并伴隨熒光開啟，具有優(yōu)異的化學(xué)選擇性和位點特異性。
研究通過分子動力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，該修飾會引起主鏈局部構(gòu)象扭轉(zhuǎn)、氫鍵斷裂和側(cè)鏈取向改變，進而影響蛋白質(zhì)折疊行為。初步實驗表明，該修飾會改變蛋白質(zhì)的熱穩(wěn)定性和酶活性。此外，該修飾過程伴隨明顯的熒光開啟信號，使得反應(yīng)能夠?qū)崟r、原位監(jiān)測，為后續(xù)研究與應(yīng)用提供了便利。
這一方法不僅為蛋白質(zhì)主鏈的特異性化學(xué)修飾開辟了新途徑，也在蛋白質(zhì)功能研究、熒光標(biāo)記及新型生物偶聯(lián)物開發(fā)方面展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛力。該技術(shù)已在半胱氨酸類似物、多肽和完整蛋白質(zhì)體系中得到驗證，顯示出良好的普適性和可操作性，有望推動化學(xué)生物學(xué)和生物制藥領(lǐng)域的創(chuàng)新進展。
相關(guān)論文信息：https://org/doi/10.1021/jacs.5c08837.
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