[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-11-7] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

研究人員開發(fā)新策略為神經(jīng)退行疾病治療開新路
作者：朱漢斌  來源：中國科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://m.xhztyn.cn
在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助下，暨南大學(xué)研究員閆森團(tuán)隊(duì)攜手南京大學(xué)教授張辰宇/陳熹團(tuán)隊(duì)，成功開發(fā)出新型基因治療策略，用于治療DNA結(jié)合蛋白43（TDP-43）相關(guān)神經(jīng)退行性疾病。相關(guān)成果近日在線發(fā)表于《腦》（Brain）。
肌萎縮側(cè)索硬化癥是致命的神經(jīng)退行性疾病，患者多在發(fā)病數(shù)年內(nèi)死亡。約97%的肌萎縮側(cè)索硬化癥病例和約45%的額顳葉癡呆病例中，均發(fā)現(xiàn)TDP-43陽性包涵體。TDP-43對(duì)RNA穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，病理狀態(tài)下，它會(huì)從細(xì)胞核清除并在細(xì)胞質(zhì)形成聚集體，引發(fā)神經(jīng)退行性病變。此外，TDP-43作為神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵病理蛋白，還與阿爾茲海默癥、帕金森病和亨廷頓舞蹈癥等多種疾病相關(guān)。
RNA干擾（RNAi）通過小核酸分子與靶基因堿基互補(bǔ)配對(duì)，特異性抑制其表達(dá)，在神經(jīng)退行性疾病治療中前景廣闊。然而，RNAi應(yīng)用于此類疾病面臨諸多挑戰(zhàn)，主要是“遞送”難題。傳統(tǒng)顱內(nèi)注射給藥有創(chuàng)傷且易引發(fā)神經(jīng)炎癥；納米顆粒載體雖可靜脈注射，但存在免疫原性，且難以突破血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，開發(fā)更安全、高效、非侵入性的RNAi給藥策略迫在眉睫。
內(nèi)源性細(xì)胞能選擇性地將miRNA包裝到小細(xì)胞外囊泡中，后者可攜帶miRNA遞送至受體細(xì)胞，抑制靶基因表達(dá)。小細(xì)胞外囊泡具有低免疫原性、良好生物相容性，能在體內(nèi)保護(hù)和運(yùn)輸小RNA，還有工程化穿越血腦屏障的潛力�；�于此，研究團(tuán)隊(duì)基于合成生物學(xué)原理，創(chuàng)新設(shè)計(jì)了一個(gè)靶向TDP-43的體內(nèi)自組裝siRNAs合成構(gòu)建體（質(zhì)粒DNA形式），包含CMV高效啟動(dòng)子、TDP-43 siRNAs表達(dá)骨架以及靶向神經(jīng)元的RVG-Lamp2a融合蛋白標(biāo)簽。體內(nèi)自組裝siRNAs靜脈注射后被肝臟攝取，肝臟細(xì)胞表達(dá)各功能模塊，合成pre-miRNA經(jīng)內(nèi)源性加工形成成熟TDP-43 siRNAs，并自發(fā)組裝到RVG肽修飾的小細(xì)胞外囊泡中。這些小細(xì)胞外囊泡攜帶TDP-43 siRNAs進(jìn)入血液循環(huán)，在RVG靶向標(biāo)簽作用下高效穿越血腦屏障，遞送至神經(jīng)中樞系統(tǒng)，靶向TDP-43 mRNA，降低其表達(dá)水平。
為評(píng)估體內(nèi)自組裝siRNAs減輕TDP-43相關(guān)病理的治療效果，研究團(tuán)隊(duì)通過立體定向注射突變TDP-43病毒到紋狀體，構(gòu)建TDP-43疾病小鼠模型，每周兩次給藥體內(nèi)自組裝siRNAs，持續(xù)四周。結(jié)果顯示，治療后TDP-43模型小鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙改善，外源性TDP-43表達(dá)水平降低，神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞增生減少，表明靶向TDP-43的體內(nèi)自組裝siRNAs具有治療潛力。
基于上述研究，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)長效體內(nèi)自組裝siRNAs遞送策略。利用AAV8高效靶向肝細(xì)胞的能力，將其與靶向TDP-43的體內(nèi)自組裝siRNAs結(jié)合，實(shí)現(xiàn)肝臟中長效穩(wěn)定表達(dá)，單次靜脈注射即可實(shí)現(xiàn)長期持續(xù)治療效果。該策略減少給藥次數(shù)，治療效果良好，臨床適用性強(qiáng)，為TDP-43相關(guān)神經(jīng)退行性疾病長期治療提供了良好應(yīng)用前景的給藥方案。
論文共同通訊作者閆森表示，新策略克服了傳統(tǒng)siRNA遞送方法的局限，為治療肌萎縮側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆等TDP-43相關(guān)神經(jīng)退行性疾病提供了更簡便、高效的治療策略。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1093/brain/awaf330
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